諾獎得主Baker團隊Nature重磅:AI從零設計原子精度抗體,重塑4450億美元藥物市場
新聞摘要
諾貝爾化學獎得主David Baker團隊在人工智慧抗體設計領域取得革命性突破。其最新發表於《自然》雜誌的研究成果實現了從零開始、以原子級精度設計全新抗體分子，為癌症、傳染病等重大疾病治療開闢了全新路徑。這項研究標誌著計算生物學與藥物開發進入了一個嶄新時代。
華盛頓大學，2025年11月5日 —— 就在獲得2024年諾貝爾化學獎僅一個月後，華盛頓大學蛋白質設計研究所所長David Baker教授的實驗室再次震撼科學界。他們在頂級學術期刊《自然》(Nature)上發表的最新研究論文，宣告了一項足以改寫醫藥產業格局的重大突破：利用人工智慧技術從零設計出能夠精確靶向疾病相關分子的抗體。
從不可能到現實：AI重塑抗體開發
抗體是現代醫學的支柱，全球抗體治療市場規模預計在未來五年將達到4450億美元。然而，傳統抗體開發依賴動物免疫、隨機篩選或從患者體內分離抗體，這些方法不僅耗時費力，而且往往無法獲得針對特定治療靶點的理想抗體。
Baker團隊的研究徹底改變了這一局面。論文題為《利用RFdiffusion實現原子級精度的從頭抗體設計》(Atomically accurate de novo design of antibodies with RFdiffusion)，展示了如何透過精調的RFdiffusion深度學習網絡，結合酵母表面展示篩選技術，從電腦設計出全新的抗體分子。
「這就像是從空白畫布上創作藝術品，而不是修改現有作品，」研究的主要作者之一、電鏡研發負責人Andrew Borst解釋道，「這是一個宏大的挑戰——曾經的白日夢。現在我們實現了這個里程碑，這項研究可以繼續發展到你無法想像的高度。」
技術突破：六條互補決定區的精確設計
該研究最令人震撼的成就之一，是成功設計出具有六條全新互補決定區(CDR)的完整抗體分子。CDR是抗體識別和結合靶標的關鍵區域，相當於抗體的「手指」，需要以原子級的精度抓取特定的疾病相關分子。
研究團隊針對多個疾病相關靶點進行了設計驗證，包括：
- 艱難梭菌毒素B(Clostridium difficile TcdB)
- 流感病毒血凝素
- 新冠病毒受體結合域
- 呼吸道合胞病毒
透過冷凍電鏡(Cryo-EM)技術，研究人員確認設計的抗體分子與計算模型高度一致，結構精度達到0.2至1.1埃(1埃=10^-10米)。這種原子級的設計準確性前所未有。
針對流感病毒的單域抗體(VHH)展現出78納摩爾的親和力，而針對艱難梭菌毒素的抗體親和力達到72納摩爾。更重要的是，這些抗體能夠精確結合預定的表位(epitope)，在體外實驗中成功中和了毒素活性。
從實驗室到臨床：加速藥物開發進程
該技術的實用性得到了充分驗證。研究團隊將設計的單鏈可變片段(scFv)轉化為完整的IgG1抗體，保持了相似的結合親和力(68納摩爾)。這證明該方法可以直接應用於全長抗體的開發，為臨床應用鋪平道路。
值得注意的是，研究人員還利用OrthoRep連續超突變系統對初始設計的抗體進行親和力成熟，使結合親和力提升了約兩個數量級，達到單位數納摩爾甚至亞納摩爾水平，同時保持了原始設計的結合模式。
更具前瞻性的是，團隊成功設計出針對神經母細胞瘤相關肽段PHOX2B與MHC複合體的抗體。這一靶點此前難以用傳統方法攻克，新技術為治療這種高危兒童癌症提供了新的可能性。
開源精神：造福全球科研社群
延續Baker教授一貫的開源理念，該研究使用的軟體已在GitHub上免費公開，供全球學術界、個人和商業用戶使用。這種開放科學的態度，將加速全球範圍內抗體藥物的創新與開發。
論文的第一作者包括Nathaniel Bennett、Joseph Watson、Robert Ragotte和Andrew Borst等，他們都曾在華盛頓大學蛋白質設計研究所工作。David Baker作為通訊作者領導了這項研究。
產業影響：生物技術公司競相佈局
這項突破性研究引發了生物技術產業的高度關注。資金充裕的初創公司Xaira Therapeutics(由蛋白質設計研究所校友領導)已獲得部分技術授權用於商業營運，論文的多位作者目前受僱於該公司。
業內專家認為，隨著方法的改進和成功率的提高，計算設計抗體有望比動物免疫或篩選隨機文庫更快速、更具成本效益。這將增加可用抗體療法治療的臨床靶點和疾病數量。
未來展望：AI驅動的精準醫療時代
「我對未來非常興奮，」Baker教授在獲得諾貝爾獎後的採訪中表示，「我認為蛋白質設計具有巨大的潛力，可以讓世界變得更美好，而我們真的只是處於開端。」
該研究仍有改進空間。研究團隊指出，整合最新的架構改進、新的生成建模進展，以及擴展到非蛋白質原子(如醣基)的能力，都將進一步提升設計的成功率和適用範圍。
更令人期待的是，在論文發表後推出的AlphaFold3系統，經回顧性分析顯示，能夠顯著提高實驗成功率。未來整合這類改進的預測工具，將使抗體設計的成功率大幅提升。
科學意義：原子精度的生命設計
從更廣闊的視角來看，這項研究代表了合成生物學的一次飛躍。人類首次能夠不依賴自然演化的模板，而是根據需求從零設計出具有原子級精度的功能性生物分子。
冷凍電鏡結構驗證顯示，設計的流感病毒抗體和艱難梭菌毒素抗體與計算模型的一致性極高，包括高度可變的H3環和整體結合取向，這些結構與PDB資料庫中的任何已知結構都高度不同。
「這是首批經結構驗證的從頭設計抗體，」論文強調。這一成就不僅證明了技術的可行性，更開啟了一個全新的藥物設計範式。
結語
David Baker團隊的這項研究，將計算生物學、人工智慧和結構生物學完美融合，展現了科學技術造福人類健康的巨大潛力。從諾貝爾獎到Nature重磅論文，Baker教授用實際行動詮釋了什麼是「科學無止境」。
隨著技術的不斷完善和應用的逐步推廣，我們有理由相信，一個由AI驅動的精準醫療新時代正在到來。那些曾經被認為「不可成藥」的靶點，那些困擾人類已久的疾病，或許都將在不遠的將來找到治療的曙光。
關於作者
David Baker，華盛頓大學生物化學教授、蛋白質設計研究所所長、霍華德·休斯醫學研究所研究員。2024年諾貝爾化學獎得主，因在計算蛋白質設計方面的突破性貢獻而獲獎。已發表640餘篇同行評審論文，擁有100多項專利，聯合創辦了21家生物技術公司。
論文資訊
- 標題:Atomically accurate de novo design of antibodies with RFdiffusion
- 期刊:Nature
- 發表時間:2025年11月5日
- DOI: 10.1038/s41586-025-09721-5
- 作者:Nathaniel R. Bennett, Joseph L. Watson, Robert J. Ragotte, Andrew J. Borst及其他團隊成員
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