诺奖得主Baker团队Nature重磅:AI从零设计原子精度抗体,重塑4450亿美元药物市场
新闻摘要
诺贝尔化学奖得主David Baker团队在人工智能抗体设计领域取得革命性突破。其最新发表于《自然》杂志的研究成果实现了从零开始、以原子级精度设计全新抗体分子,为癌症、传染病等重大疾病治疗开辟了全新路径。这项研究标志着计算生物学与药物开发进入了一个崭新时代。
华盛顿大学,2025年11月5日 —— 就在获得2024年诺贝尔化学奖仅一个月后,华盛顿大学蛋白质设计研究所所长David Baker教授的实验室再次震撼科学界。他们在顶级学术期刊《自然》(Nature)上发表的最新研究论文,宣告了一项足以改写医药产业格局的重大突破:利用人工智能技术从零设计出能够精确靶向疾病相关分子的抗体。
从不可能到现实:AI重塑抗体开发
抗体是现代医学的支柱,全球抗体治疗市场规模预计在未来五年将达到4450亿美元。然而,传统抗体开发依赖动物免疫、随机筛选或从患者体内分离抗体,这些方法不仅耗时费力,而且往往无法获得针对特定治疗靶点的理想抗体。
Baker团队的研究彻底改变了这一局面。论文题为《利用RFdiffusion实现原子级精度的从头抗体设计》(Atomically accurate de novo design of antibodies with RFdiffusion),展示了如何通过精调的RFdiffusion深度学习网络,结合酵母表面展示筛选技术,从计算机设计出全新的抗体分子。
"这就像是从空白画布上创作艺术品,而不是修改现有作品,"研究的主要作者之一、电镜研发负责人Andrew Borst解释道,"这是一个宏大的挑战——曾经的白日梦。现在我们实现了这个里程碑,这项研究可以继续发展到你无法想象的高度。"
技术突破:六条互补决定区的精确设计
该研究最令人震撼的成就之一,是成功设计出具有六条全新互补决定区(CDR)的完整抗体分子。CDR是抗体识别和结合靶标的关键区域,相当于抗体的"手指",需要以原子级的精度抓取特定的疾病相关分子。
研究团队针对多个疾病相关靶点进行了设计验证,包括:
- 艰难梭菌毒素B(Clostridium difficile TcdB)
- 流感病毒血凝素
- 新冠病毒受体结合域
- 呼吸道合胞病毒
通过冷冻电镜(Cryo-EM)技术,研究人员确认设计的抗体分子与计算模型高度一致,结构精度达到0.2至1.1埃(1埃=10^-10米)。这种原子级的设计准确性前所未有。
针对流感病毒的单域抗体(VHH)展现出78纳摩尔的亲和力,而针对艰难梭菌毒素的抗体亲和力达到72纳摩尔。更重要的是,这些抗体能够精确结合预定的表位(epitope),在体外实验中成功中和了毒素活性。
从实验室到临床:加速药物开发进程
该技术的实用性得到了充分验证。研究团队将设计的单链可变片段(scFv)转化为完整的IgG1抗体,保持了相似的结合亲和力(68纳摩尔)。这证明该方法可以直接应用于全长抗体的开发,为临床应用铺平道路。
值得注意的是,研究人员还利用OrthoRep连续超突变系统对初始设计的抗体进行亲和力成熟,使结合亲和力提升了约两个数量级,达到单位数纳摩尔甚至亚纳摩尔水平,同时保持了原始设计的结合模式。
更具前瞻性的是,团队成功设计出针对神经母细胞瘤相关肽段PHOX2B与MHC复合物的抗体。这一靶点此前难以用传统方法攻克,新技术为治疗这种高危儿童癌症提供了新的可能性。
开源精神:造福全球科研社区
延续Baker教授一贯的开源理念,该研究使用的软件已在GitHub上免费公开,供全球学术界、个人和商业用户使用。这种开放科学的态度,将加速全球范围内抗体药物的创新与开发。
论文的第一作者包括Nathaniel Bennett、Joseph Watson、Robert Ragotte和Andrew Borst等,他们都曾在华盛顿大学蛋白质设计研究所工作。David Baker作为通讯作者领导了这项研究。
产业影响:生物技术公司竞相布局
这项突破性研究引发了生物技术产业的高度关注。资金充裕的初创公司Xaira Therapeutics(由蛋白质设计研究所校友领导)已获得部分技术授权用于商业运营,论文的多位作者目前受雇于该公司。
业内专家认为,随着方法的改进和成功率的提高,计算设计抗体有望比动物免疫或筛选随机文库更快速、更具成本效益。这将增加可用抗体疗法治疗的临床靶点和疾病数量。
未来展望:AI驱动的精准医疗时代
"我对未来非常兴奋,"Baker教授在获得诺贝尔奖后的采访中表示,"我认为蛋白质设计具有巨大的潜力,可以让世界变得更美好,而我们真的只是处于开端。"
该研究仍有改进空间。研究团队指出,整合最新的架构改进、新的生成建模进展,以及扩展到非蛋白质原子(如糖基)的能力,都将进一步提升设计的成功率和适用范围。
更令人期待的是,在论文发表后推出的AlphaFold3系统,经回顾性分析显示,能够显著提高实验成功率。未来整合这类改进的预测工具,将使抗体设计的成功率大幅提升。
科学意义:原子精度的生命设计
从更广阔的视角来看,这项研究代表了合成生物学的一次飞跃。人类首次能够不依赖自然进化的模板,而是根据需求从零设计出具有原子级精度的功能性生物分子。
冷冻电镜结构验证显示,设计的流感病毒抗体和艰难梭菌毒素抗体与计算模型的一致性极高,包括高度可变的H3环和整体结合取向,这些结构与PDB数据库中的任何已知结构都高度不同。
"这是首批经结构验证的从头设计抗体,"论文强调。这一成就不仅证明了技术的可行性,更开启了一个全新的药物设计范式。
结语
David Baker团队的这项研究,将计算生物学、人工智能和结构生物学完美融合,展现了科学技术造福人类健康的巨大潜力。从诺贝尔奖到Nature重磅论文,Baker教授用实际行动诠释了什么是"科学无止境"。
随着技术的不断完善和应用的逐步推广,我们有理由相信,一个由AI驱动的精准医疗新时代正在到来。那些曾经被认为"不可成药"的靶点,那些困扰人类已久的疾病,或许都将在不远的将来找到治疗的曙光。
关于作者
David Baker,华盛顿大学生物化学教授、蛋白质设计研究所所长、霍华德·休斯医学研究所研究员。2024年诺贝尔化学奖得主,因在计算蛋白质设计方面的突破性贡献而获奖。已发表640余篇同行评审论文,拥有100多项专利,联合创办了21家生物技术公司。
论文信息
- 标题:Atomically accurate de novo design of antibodies with RFdiffusion
- 期刊:Nature
- 发表时间:2025年11月5日
- DOI: 10.1038/s41586-025-09721-5
- 作者:Nathaniel R. Bennett, Joseph L. Watson, Robert J. Ragotte, Andrew J. Borst及其他团队成员
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